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Erigida a partir de 1424 por monges dominicanos oriundos de Guimarães que haviam obtido licença real para construírem um convento fora das muralhas da cidade, a Catedral de Vila Real continua a ser conhecida como Igreja de São Domingos e constitui o melhor exemplo de arquitetura gótica tardia na região transmontana, embora ainda inclua características acentuadamente românicas. No século XVI, durante o reinado de D. Manuel, sofreu uma primeira remodelação, como atesta uma porta encimada por uma esfera armilar (representação do universo que se tornou no símbolo manuelino do poder marítimo, político e económico associado às navegações). Mais tarde, no século XVIII, teve obras de maior vulto e passou a ostentar elementos da estética barroca, como a atual capela-mor, a torre sineira (de 1742) ou os grandes janelões nas paredes laterais.

A extinção das ordens religiosas em Portugal, em 1834, com a consequente nacionalização dos bens monásticos, e um grande incêndio ocorrido em 21 de novembro de 1837, causaram a destruição do interior do convento e de boa parte do recheio da igreja. Mais tarde, em 1922, após a elevação de Vila Real a diocese pelo papa Pio XI, a igreja passaria a ser Sé Catedral. Desde então, foi alvo de diversas intervenções, que lhe acrescentaram elementos mais contemporâneos como o conjunto de vitrais do pintor João Vieira, inspirados no «Evangelho Segundo São João».

A visita à Sé de Vila Real oferece assim uma viagem através dos séculos. Nos capitéis do século XV podem descobrir-se, ocultas entre a folhagem talhada em granito, figuras predominantes da era medieval: um padre, um guerreiro, um caçador brandindo a sua lança para um javali, vindimadores colhendo as uvas. Nas enormes paredes encontram-se vários arcos góticos, entre os quais se destaca o que contém o túmulo do navegador português Diogo Afonso e de sua mulher Branca Dias (século XV). Na sacristia pode ver-se uma pequena tábua quinhentista, ainda bem conservada, que representa a Virgem.

Por último, admire-se o moderno órgão sinfónico da catedral, construído já no século XXI e que será provavelmente o mais moderno do país, com os seus quatro teclados, trinta e três registos e um total de 2.192 tubos.