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Erigida a partir de 1424 por monjes dominicanos oriundos de Guimarães que habían obtenido licencia real para construir un convento fuera de las murallas de la ciudad, la Catedral de Vila Real, continúa siendo conocida como la Iglesia de São Domingos y constituye el mejor ejemplo de arquitectura gótica tardía en la región transmontana, aunque incluya características acentuadas románicas. En el siglo XVI, durante el reinado de D. Manuel, sufrió una primera remodelación, como atesta una puerta que corona una esfera armilar (representación del universo que se convirtió en símbolo manuelino del poder marítimo, político y económico asociado a las navegaciones). Mas tarde, en el siglo XVIII, tuvo obras de mayor envergadura y pasó a ostentar elementos de estética barroca, como la actual capilla mayor, la torre de la campana (de 1742) o los grandes ventanales en las paredes laterales.

La extinción de las órdenes religiosas en Portugal, en 1834, con la consecuente nacionalización de los bienes monásticos y un gran incendio ocurrido el 21 de noviembre de 1837, causaron la destrucción del interior del convento y de buena parte del interior de la iglesia. Mas tarde, en 1922, después de la elevación de Vila Real a diócesis por el papa Pio XI, la iglesia pasaría a ser Catedral.

Desde entonces, fue motivo de diversas intervenciones que le añadieron elementos más contemporáneos, como el conjunto de vidrios del pintor João Vieira, inspirados en el "Evangelio Según San Juan".

La visita a la Catedral de Vila Real ofrece un viaje a través de los siglos. En los capiteles del siglo XV se pueden descubrir, ocultas entre el follaje tallado en granito, figuras predominantes de la era medieval: un cura, un guerrero, un cazador blandiendo su lanza para un jabalí, vendimiadores recogiendo uvas. En las enormes paredes se encuentran varios arcos góticos, entre los cuales destaca el que contiene el túmulo del navegador portugués Diogo Afonso y de su mujer Branca Dias (siglo XV). En la sacristía se puede una pequeña tabla del siglo 16, todavía bien conservada, que representa a la Virgen.

Por último, admira el moderno órgano sinfónico de la catedral, construido ya en el siglo XXI y que será probablemente el más moderno del país, con sus cuatro teclados, treinta y tres registros y un total de 2.192 tubos.